Các nhân vật trong phim được dựa theo Biệt đội Avengers của truyện tranh Marvel. Dưới đây là các nhân vật chính Avengers: End game
Robert Downey Jr. vai Tony Stark/Iron Man: Thành viên nhóm Avengers, tỷ phú, dân chơi và nhà từ thiện. Anh được trang bị bộ giáp cường lực tự chế.
Chris Evans vai Steve Rogers/Captain America: Đội trưởng nhóm Avengers, cựu chiến binh Thế Chiến II. Anh được tăng cường sức mạnh và tư duy đến tiềm năng tối đa của bản thân bằng Huyết Thanh Siêu Chiến Binh, rồi trở thành siêu anh hùng được biết đến với biệt danh Captain America.
Mark Ruffalo vai Bruce Banner/Hulk: Thành viên nhóm Avengers, nhà thiên tài khoa học. Sau khi nhiễm phóng xạ gamma trong vụ nổ ở phòng thí nghiệm, Bruce biến thành người khổng lồ da màu xanh lá cây được gọi là Hulk mỗi khi anh tức giận. Nhân vật này sẽ kết thúc câu chuyện của mình sau khi được xây dựng và phát triển trong Thor: Tận thế Ragnarok và Avengers: Cuộc chiến vô cực.
Chris Hemsworth vai Thor: Thành viên nhóm Avengers, vua của vương quốc Asgard. Trong Avengers: Cuộc chiến vô cực, Thor có vũ khí mới là rìu Stormbreaker, sau khi búa Mjolnir của anh bị phá hủy hoàn toàn (trong Thor: Tận thế Ragnarok).
Scarlett Johansson vai Natasha Romanoff/Black Widow: Thành viên nhóm Avengers, gián điệp được huấn luyện ở cấp độ cao, cựu đặc vụ của hai tổ chức KGB và S.H.I.E.L.D.
Jeremy Renner vai Clint Barton/Hawkeye/Ronin: Thành viên nhóm Avengers, bậc thầy cung thủ. Clint từng là thành viên của tổ chức S.H.I.E.L.D. trước khi anh gia nhập nhóm Avengers. Trong phim, Clint sẽ mặc trang phục giống như trang phục của Ronin trong truyện tranh.
Don Cheadle vai James “Rhodey” Rhodes/War Machine: Thành viên nhóm Avengers, cựu sĩ quan của lực lượng Không Quân Hoa Kỳ, cộng sự của Tony Stark. Anh sử dụng bộ giáp War Machine do Tony chế tạo.
Paul Rudd vai Scott Lang/Ant-Man: Một tên trộm hoàn lương. Sau khi ra tù, anh được tiến sĩ Hank Pym trao cho bộ giáp Ant-Man – bộ giáp giúp anh phóng to và thu nhỏ cơ thể mình và khiến anh trở nên siêu khoẻ.
Brie Larson vai Carol Danvers/Captain Marvel: Cựu phi công của lực lượng Không Quân. Sau khi Carol hấp thụ sức mạnh của Động Cơ Tốc Độ Ánh Sáng (trong Đại Uý Marvel), cô trở nên siêu khoẻ, siêu nhanh, có thể bay và có khả năng phóng và hấp thụ năng lượng.
Karen Gillan vai Nebula: Thành viên nhóm Vệ Binh Dải Ngân Hà. Cô là em gái của Gamora và cũng là con gái nuôi của Thanos. Cô luôn thua trước chị mình trong các cuộc đấu tay đôi, và những bộ phận cơ thể của cô bị tổn hại sau mỗi trận như thế được ông ta thay bằng máy móc.
Danai Gurira vai Okoye: Chỉ huy của lực lượng Dora Milaje, lực lượng đặc biệt bao gồm các nữ chiến binh của vương quốc Wakanda. Cô đồng thời cũng là vệ sĩ của vua T-Challa.
Bradley Cooper vai Rocket: Thành viên nhóm Vệ Binh Dải Ngân Hà, với hình dạng con gấu mèo. Vì từng là lính đánh thuê nên Rocket có khả năng chế tạo và sử dụng nhiều loại vũ khí. Diễn viên Sean Gunn thực hiện hoạt ảnh kỹ xảo cho nhân vật này.
Josh Brolin vai Thanos: Một tên Titan điên loạn đã thu thập thành công đầy đủ 6 Viên Đá Vô Cực để tiêu diệt một nửa số sinh vật trong vũ trụ. Diễn viên Josh Brolin vừa lồng tiếng vừa thực hiện hoạt ảnh kỹ xảo cho nhân vật này.
